马来酸奈拉替尼片

注册证号H20200009

ExcellaGmbH&Co.KG

药理作用奈拉替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可与表皮生长因子受体(EGFR、HER2和HER4)不可逆结合。在体外,奈拉替尼可减少EGFR和HER2自体磷酸化,进而影响下游MAPK和AKT信号传导途径，并且在表达EGFR和/或HER2的癌细胞系中具有抗肿瘤活性。奈拉替尼的人体代谢产物M3、M6、M7和M11在体外可抑制EGFR、HER2和HER4的活性。在体内表达HER2和EGFR的肿瘤细胞系小鼠异种移植模型中，奈拉替尼经口给药可抑制肿瘤生长。毒理研究遗传毒性:奈拉替尼AMES试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性:在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，从交配前15天至妊娠第7天经口给予奈拉替尼，给药剂量达12 mg/kg/天(按体表面积剂量计，约为患者最大推荐剂量240mg/天的0.5倍)时可见母体毒性,但未见胚胎毒性。犬39周经口给药重复毒性研究中，给药剂量≥0.5 mg/kg/天( 暴露量约为患者最大推荐剂量240 mg/天的0.4倍)时可见雄性动物的睾丸小管发育不全。在大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，妊娠动物在器官发生期经口给予奈拉替尼，剂量达15 mg/kg/天，未见对胚胎胎仔发育或生存率的影响。15 mg/kg/天给药剂量下可见明显母体毒性,按体表面积剂量计，此剂量约为患者最大推荐剂量240mg/天的0.6倍。在兔胚胎-胎仔毒性试验中，妊娠动物在器官发生期经口给予奈拉替尼，剂量达9 mg/kg/天。给药剂量≥6 mg/kg/day 时可见母体毒性、流产和胚胎胎仔死亡(吸收增加)。给药剂量≥3 mg/kg/day时可见胎仔异常发生率增加，如大体外观(球形头)、软组织(脑室扩张和室间隔缺损)和骨骼(畸形前囟和前后囟门增大)。按体表面积剂量计，6 mg/kg/天和9 mg/kg/天的AUC(0-t)分别为患者最大推荐剂量240 mg/天的0.5和0.8倍。在大鼠围产期毒性试验中，从妊娠第7天直到哺乳第20天经口给予奈拉替尼。给药剂量≥10mg/kg/天(按体表面积剂量计,约为患者最大推荐剂量240mg/天的0.4倍)时可见母体毒性，包括体重下降、体重增长下降和摄食量减少。母体给药剂量≥5 mgkg/天(按体表面积剂量计，约为患者最大推荐剂量240 mg/天的0.2倍)时，雄性幼仔可见长期记忆力受到影响。致癌性:在大鼠2年致癌性试验中,经口给予奈拉替尼1、 3和10mgkg/天,当药物暴露量(AUC)为患者最大推荐剂量240 mg/天的25倍以上时，在雌雄大鼠中均未见致癌作用。在Tg.rasH2转基因小鼠26周致癌性试验中，雄性和雌性小鼠每天经口给予奈拉替尼，剂量分别为50 mg/kg/天和125 mgkg/天， 未见致癌作用。

其他药物对奈拉替尼的影响表7包含了影响奈拉替尼药代动力学的药物相互作用。奈拉替尼对其他药物的影响P-糖蛋白(P-gp) 的底物，奈拉替尼与地高辛(一种P-gp底物)伴随用药增加了地高辛浓度(见[药代动力学]),地高辛的浓度增加可能导致包括心脏毒性在内的不良反应风险的增加。请参阅地高辛处方信息以了解由于药物相互作用而进行剂量调整的推荐。奈拉替尼可抑制其他P-gp底物( 例如达比加群，非索非那定)的转运。

无

预防腹泻推荐在治疗的前2个周期(56天)期间给予止泻药预防，并应在首剂奈拉替尼给药时开始(见[用法用量]剂量调整、[注意事项)。指导患者按照表1所示服用洛哌丁胺，调整使用频率将每日排便控制在1-2次。根据临床需要,可以通过暂时中断奈拉替尼给药或减少其用药剂量来控制腹泻(见[用法用量]剂量调整)。推荐剂量及方案奈拉替尼的推荐剂量为240mg (6片)，每天一次，随餐服用，连续用药一年。指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼。应整片吞服奈拉替尼(药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开)。如果患者漏服，不得补服漏服的剂量，应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。剂量调整针对不良反应的剂量调整建议根据个体安全性与耐受情况调整奈拉替尼的剂量。可能需要中断给药和/或减少剂量来控制某些不良反应，参见表2至表5。对于未能从治疗相关毒性中恢复至0-1级、有导致治疗延迟> 3周的毒性或不能耐受每天120 mg的患者，停止使用奈拉替尼。如临床指征所示，其他临床情况可能会导致剂量调整(例如不可耐受的毒性，持续性的2级不良反应等)。针对腹泻的剂量调整腹泻管理需要通过正确使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量。表4中列出了在腹泻情况下奈拉替尼剂量调整的指南

密封，不超过25C保存。

腹泻奈拉替尼治疗期间曾报告了重度腹泻及由腹泻引起的并发症，如脱水、低血压和肾衰。在ExteNET研究中，95％的奈拉替尼治疗患者报告了腹泻，研究未使用任何预防性止泻药。在奈拉替尼组中，3级腹泻发生率为40％，4级腹泻发生率为0.1％。大多数患者(93％) 在治疗的第一个月发生腹泻，至首次发生≥3级腹泻的中位时间为8天(范围，1-350)，≥3级腹泻的中位累积持续时间为5天(范围，1-139) (见[不良反应])。预防性使用止泻药可降低腹泻发生率和腹泻的严重程度。指导患者于第-剂奈拉替尼给药时即开始预防性服用止泻药洛哌丁胺，持续用药2个周期(56天)(见[用法用量]止泻药预防)。根据临床需要可考虑在洛哌丁胺基础上添加其他药物(见[不良反应])。监测患者的腹泻情况，并按需使用额外的止泻药进行治疗。发生重度腹泻伴脱水时，可按需补充液体和电解质、中断奈拉替尼、减少后续的奈拉替尼给药剂量(见[用法用量]剂量调整)。3级/4级腹泻或任何等级的出现并发症(脱水、发热、中性粒细胞减少症)的腹泻，应根据临床指征行粪便培养，以排除感染性因素。肝脏毒性奈拉替尼与肝脏毒性(特征为肝酶升高)有关。在ExteNET研究中，9.7％的患者发生丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高≥2xULN，5.1％的患者发生天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高≥2xULN，1.7％的患者发生AST或ALT升高>5XULN (23级)。由于肝脏毒性或转氨酶升高导致停药的患者为1.7％。开始治疗后的前3个月应每月监测总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶，然后在治疗期间每3个月监测总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶，并结合临床指征。在发生3级腹泻或有肝脏毒性体征或症状( 如疲乏加重、恶心、呕吐、右上腹压痛、发热、皮疹或嗜酸粒细胞增多)的患者中也应检测这些指标(见[用法用量]剂量调整及[不良反应])。胚胎-胎儿毒性基于动物研究发现及其作用机制,给予妊娠女性奈拉替尼治疗可能引起胎儿伤害。在动物生殖研究的器官发生过程中将奈拉替尼给予妊娠兔，在母体AUC约为接受临床推荐剂量的患者AUC的0.2倍时可导致流产、胚胎-胎仔死亡和胎仔异常。应告知妊娠女性奈拉替尼对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在治疗期间和最后一剂给药后至少1个月内采取有效的避孕措施;如果男性患者的女性伴倡有生殖能力,建议在治疗期间和最后一剂奈拉替尼后 3个月内采取有效的避孕措施。(见[孕妇及哺乳期妇女用药]及[药理毒理])。肝脏损害对于轻度至中度肝脏功能损害(ChildPughA或B)的患者无需调整剂量。患有重度肝脏功能损伤(Child PughC类)的患者奈拉替尼清除率降低，Cmax 和AUC增加，因此对于此类患者应该降低奈拉替尼的剂量(见[用法用量]及[药理毒理])。