阿柏西普眼内注射溶液

注册证号S20180010

VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG

药理作用 血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)属于血管生成因子VEGF 家族成员，是内皮细胞的促有丝分裂因子、趋化因子和血管通透性因子。VEGF 通过内皮细胞表面的 VEGFR-1 和 VEGFR-2 两种酪氨酸激酶受体发挥作用。 PlGF仅与VEGFR-1结合，VEGFR-1亦在白细胞的表面表达。VEGF-A对这些受体的 过度激活将导致病理性新生血管形成和血管通透性增加。阿柏西普是一种可与 VEGF-A、PlGF结合的可溶性诱骗受体，可抑制内源性VEGF受体与VEGF-A和PlGF 的结合和激活。毒理研究猴玻璃体内注射给予阿柏西普，在 2 和 4mg/眼剂量下，鼻甲呼吸上皮可见 腐蚀和溃疡，未见不良反应剂量(NOAEL)为 0.5mg/眼，该剂量下阿柏西普的系 统暴露量(AUC)约是人玻璃体内注射给药 2mg 系统暴露量的 56 倍。临床研究 中未见类似不良反应。遗传毒性未进行阿柏西普的遗传毒性试验。生殖毒性在一项为期 6 个月的猴静脉给药毒性试验中评估了阿柏西普对雄性和雌性 生育力的影响，每周给药一次，给药剂量为 3-30mg/kg。所有给药剂量下均可见 与雌性激素水平改变相关的停经或月经不调，雄性均可见精子形态和精子活力改 变。此外，雌性还可见卵巢和子宫重量降低以及伴随的黄体发育不足和成熟卵泡 减少，这些改变和子宫、阴道萎缩结果相关。在停药后 20 周内，以上所有改变 均可恢复。最低剂量 3mg/kg 下的游离阿柏西普的系统暴露量(AUC)大约是人 玻璃体内注射给药 2mg 系统暴露量的 1500 倍，该试验未建立 NOAEL。在两项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官形成期每 3 天静脉注射给 予阿柏西普≥3mg/kg 或每 6 天皮下注射给予阿柏西普≥0.1mg/kg 均可产生胚胎- 胎仔发育毒性。胚胎-胎仔毒性主要包括:着床后丢失率和胎仔畸形率增加，畸 形包括水肿、脐疝、膈疝、腹裂、腭裂、缺趾、肠闭锁、脊柱裂、脑膨出、心脏 和大血管缺损、骨骼畸形(椎骨、胸骨和肋骨融合，多肋和胸椎增多，骨化不全)。 在这些试验中，母体 NOAEL 剂量为 3mg/kg，阿柏西普在所有剂量下均可导致胎 仔畸形，未找到胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL。在兔中产生胚胎-胎仔毒性的最低 剂量(0.1mg/kg)下的游离阿柏西普的系统暴露量(AUC)大约是人玻璃体内注 射给药 2mg 系统暴露量的 6 倍。致癌性未进行阿柏西普的致癌性试验。

尚未开展相互作用研究。尚未研究维普泊芬光动力疗法（PDT）和本品的联合治疗，因此，尚未确立安全性特征。因为缺乏配伍研究资料，该药品不能与任何其它药品混合使用。

对活性成份阿柏西普或本品中任一辅料过敏。活动性或疑似眼部或眼周感染。严重的活动性眼内炎症。

本品仅供眼玻璃体内注射用。必须且只能由具备丰富玻璃体内注射经验的医生注射本品。剂量 糖尿病性黄斑水肿(DME) 本品的推荐剂量为 2 mg 阿柏西普，相当于 50 微升。 本品治疗方式为初始 5 个月连续每月注射一次给药，然后每两个月注射一次。 注射间期内无需进行监测。 本品治疗 12 个月后，可根据视力和/或解剖学结果延长治疗间隔。如按照治疗 和延迟给药方案，可将治疗时间间隔逐步延长以维持稳定的视力和/或解剖学结果， 但目前还没有足够的数据支持在此类给药间隔时长方面所得出的结论。如果视力 和/或解剖学结果出现恶化，则应缩短治疗时间间隔。 因此，应由治疗医生确定监测时间安排，而且可能比既定的注射时间更频繁。 如果视力和解剖学结果提示患者没有从继续治疗中获益，则需要终止治疗。 特殊人群肝功能和/或肾功能损伤 尚未在肝功能和/或肾功能损伤的患者中专门针对本品开展特定研究。 现有数据表明，无需在这些患者中调整本品剂量(详见[药代动力学])。 老年人群 无须特殊考虑。75 岁以上糖尿病性黄斑水肿(DME)老年患者使用本品的经验有限。 儿童与青少年(18 岁以下) 尚未在儿童和青少年中确立本品的安全性和有效性。尚未在患有 DME 的儿科人群中使用过本品。给药方

将西林瓶置于外包装纸盒中，于 2~8C避光贮存和运输，不得冷冻。

与玻璃体内注射相关的反应玻璃体内注射，包括玻璃体内注射本品，都可能引起眼内炎、眼内炎症、孔 源性视网膜脱离、视网膜破裂以及医源性外伤性白内障(详见[不良反应])。使 用本品时，必须始终使用合格的无菌注射技术。此外，注射后一周内应对患者进 行监测，以便在出现感染时能够及早给予治疗。应指导患者在出现任何提示有眼 内炎的症状、视网膜脱离或上述任何事件的情况下及时进行报告。 眼内压升高 玻璃体内注射后的 60 分钟内，包括玻璃体内注射本品，曾观察到眼内压升高 (详见[不良反应])。既往有报道过反复玻璃体内给予血管内皮生长因子(VEGF) 抑制剂后眼内压持续增加。对于青光眼控制不佳的患者，需要采取特殊预防措施 (当眼内压大于等于30 mmHg时，不得注射本品)。因此，在所有情况下，必须 监测眼内压和视神经乳头的血流灌注，并进行恰当处理。 免疫原性 作为治疗用蛋白质药物，本品有潜在的免疫原性(详见[不良反应])。在I II期临床试验中，治疗前本品各组的免疫反应发生率均约为 1％至 3％。给予本 品后 24-100 周，患者中的本品抗体检出率也相似。患者中无论有无免疫反应对本 品的疗效或安全性无影响。应告知患者报告眼内炎的任何体征或症状，如:疼痛、 畏光或发红，这可能是过敏反应的临床体征。 全身反应 曾有玻璃体内注射VEGF抑制剂之后出现全身不良事件的报告，包括非眼部出 血和动脉血栓栓塞事件(动脉血栓栓塞事件定义为非致死性卒中、非致死性心肌 梗死或血管性死亡，包括不明原因的死亡)。在DME研究中，从基线至52周本品联合治疗组患者的动脉血栓栓塞事件发生率为3.3％(578例中的有19例)，对照组为 2.8％(287例中的有8例);从基线至100周本品联合治疗组患者的动脉血栓栓塞事 件发生率为6.4％(578例中的有37例)，对照组为4.2％(287例中的有12例)。在理 论上这些事件可能与VEGF抑制有关。在过去6个月有中风或短暂脑缺血发作或心 肌梗死的DME患者中使用本品的安全性数据有限。因此对这些患者的治疗应谨慎。 其它 如针对湿性 AMD、DME 的其他玻璃体内抗-VEGF 治疗，如下情况亦具有适 用性: ? 对使用本品进行双眼同时治疗的安全性和有效性，尚未进行系统研究(详见 [临床试验])。如果同时进行双侧眼治疗，可能会导致全身暴露量增加，从 而有可能增加全身不良事件的风险。? 合并使用其他抗 VEGF(抗血管内皮生长因子)类产品。? 尚无本品与其他抗 VEGF 类产品(全身或眼部)合并使用方面的数据。? 对湿性 AMD 进行抗 VEGF 治疗之后，与发生视网膜色素上皮撕裂相关的风险因素包括大面积的和/或高度隆起的视网膜色素上皮脱离。具有这 些视网膜色素上皮撕裂风险因素的患者使用本品治疗时，须谨慎。? 在孔源性视网膜脱离患者或3期或4期黄斑裂孔患者中，拒绝给予治疗。? 如果出现视网膜裂孔，则应暂停给药，只有在裂孔得到充分修复之后方可恢复治疗。? 若出现如下情形，则应暂停给药并且恢复治疗的时间不得早于预定的下次给药时间:o 与视力末次评估相比，最佳矫正视力(BCVA)的下降≥30 个字母;o 累及中心凹的视网膜下出血，或者出血面积占总病变面积的 50％及以上。? 如果已执行或计划执行眼内手术，则应在手术前后的 28 天内暂停给药。? 本品不得用于妊娠期妇女，除非潜在的获益超过了对胎儿的潜在风险(详见[孕妇及哺乳期妇女用药])。? 对于育龄期妇女而言，在初次给药前、治疗期间以及末次玻璃体内注射阿柏西普后至少 3 个月内必须使用有效的避孕方式(详见[孕妇及哺乳期妇女用药])。仅有有限治疗数据的患者使用本品在糖化血红蛋白(HbA1c)超过12％或增殖性糖尿病性视网膜病变的 糖尿病患者或者I型糖尿病导致的DME患者中进行治疗的经验有限。尚未使用本品在全身感染或伴有视网膜脱离或黄斑裂孔的患者中进行相关研 究。在未对高血压进行有效控制的糖尿病患者中，尚无使用本品治疗的数据。医 生在对上述患者进行治疗时，应考虑到缺少使用本品的相关信息。对驾驶能力和使用机器能力的影响由于可能存在与注射或眼睛检查相关的暂时性视觉障碍，注射本品可对驾驶 和使用机器的能力产生轻微影响。在视功能获得充分恢复之前，患者不得驾驶或使用机器。处置和其它处理的特殊注意事项每瓶注射液仅供单眼单次使用。由于瓶中所含注射液(100 微升)超过了推荐剂量(50 微升)，因此在给药前必须将多余的液体排掉。给药之前，须目检溶液是否存在任何异物和/或变色或物理外观是否存在任何 改变。如果观察到了任何改变，则弃用本药品。应使用 30G x1?2英寸的针头进行玻璃体内注射。