注射用曲妥珠单抗

国药准字S20200019

上海复宏汉霖生物医药有限公司

药理作用HER2 原癌基因/或 c-erbB2 编码的跨膜受体蛋白,分子量为 185kDa,其结构与其他表皮生长因子受体类似。曲妥珠单抗在体外及动物试验中均可抑制 HER2 高表达肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单抗可`引起抗体依赖细胞介导的细胞毒反应(ADCC)在体外研究中,曲妥珠单抗介导的 ADCC 效应在 HER2 高表达的癌细胞中比 HER2 非高表达的癌细胞中更优先产生。毒理研究遗传毒性：在标准 Ames 试验和人外周血淋巴细胞致突变试验中,曲妥珠单抗浓度达到 5000 g/mL 时,未见致突变反应。在体内微核试验中,快速静脉注射曲妥珠单抗达到 118 mg/kg 时,未见对小鼠骨`髓细胞染色体损害。生殖毒性：在雌性猕猴生育力试验中,曲妥珠单抗每周给药剂量高达临床推荐剂量 2 mg/kg/周的 25 倍时,未见对月经周期和性激素水平产生影响,未提示对生育力具有影响。致癌性：未进行致癌性研究。

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品辅料过敏的患者。

请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。请勿静推或静脉快速注射。在本品治疗前，应进行 HER2 检测。使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。本品应通过静脉输注给药。早期和转移性乳腺癌每周给药方案初次负荷剂量: 建议本品的初次负荷量为4 mg/kg。静脉输注90分钟以上。维持剂量: 建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注 30 分钟。维持治疗直至疾病进展。3 周给药方案初始负荷剂量为 8 mg/kg，随后 6 mg/kg 每三周给药一次。且重复 6 mg/kg 每三周给药一次时输注时间约为 90 分钟。如果患者在第一次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟。转移性胃癌建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为 8 mg/kg,随后 6 mg/kg 每三周给药一次。首次输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟。维持治疗直至疾病进展。疗程?转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。?乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗 1 年或至疾病复发（视何者为先）。不建议 EBC 延长治疗超过 1 年。?转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展或不可耐受的毒性。剂量调整*输注反应 *?

2~8C避光保存和运输。复溶后溶液的有效期在无菌条件下操作，本品用7.2 ml灭菌注射用水溶解后在2~8C可稳定保存48小时。不得将配好的溶液冷冻。含复溶后溶液的输注用溶液的有效期含0.9％氯化钠溶液的配好的曲妥珠单抗输注液，可在聚丙烯袋中2~8C条件下稳定保存7天，和在不超过30C的室温条件下保存24小时。由于稀释后的曲妥珠单抗不含防腐剂，为控制微生物污染，输注液应马上使用。除非配制和稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。请勿在瓶后所示的有效期后使用此药。药品应存放于小孩接触不到处

一般情况为了提高生物制品的可追溯性, 患者文件中应清晰记录（或声明）所用药品的商品名和批号。曲妥珠单抗治疗仅在有癌症治疗经验的医生监督下进行。心功能不全一般考虑要点曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡, 也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。曲妥珠单抗治疗患者发生充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏病协会[NYHA]II-IV 级）或无症状心功能不全的风险增加。这些事件可见于接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者。心功能不全可能从中度到重度并与死亡事件相关。另外, 心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）的患者慎用本品。群体药代动力学模型的模拟显示，停药 7 个月后，血液循环中仍可能有曲妥珠单抗残留（参见[药代动力学]）。停用曲妥珠单抗后，接受蒽环类抗生素治疗患者的心功能不全风险仍然可能增加。医师应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后 7 个月内给予蒽环类抗生素类药物治疗。若需要使用蒽环类抗生素治疗，则应密切监测患者的心脏功能。给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前有过蒽环类抗生素暴露的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体检、心电图（ECG）以及通过超声心动图和/或 MUGA（放射性心血管造影）扫描。监测可帮助识别出现心功能不全的患者，包括 CHF 体征和症状。基线时进行的心脏评估，治疗期间每 3 个月重复一次，终止治疗后每 6 个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后 24 个月。若 LVEF 值相对基线下降 10 个百分点，并且下降至 50％ 以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约 3 周内重复评估 LVEF。若 LVEF 无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的 CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每 6-8 周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。对于已出现心脏毒性的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性研究。若在曲妥珠单抗治疗期间发生了有症状的心力衰竭，则应使用心力衰竭（HF）的标准疗法进行治疗。在关键性试验中，大多数发生心力衰竭或无症状的心功能不全的患者给予标准治疗后症状得到了改善。这些标准治疗包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β阻滞剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗临床获益的患者，在继续接受曲妥珠单抗治疗过程中，未出现其它临床心脏事件。转移性乳腺癌（MBC）在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并使用。早期乳腺癌（EBC）对于 EBC 患者，基线时进行心脏评估，治疗期间每 3 个月重复一次，终止治疗后每 6 个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后 24 个月。接受含蒽环类抗生素化疗的患者建议进一步监测，并且应每年一次，直至最终曲妥珠单抗给药治疗后 5 年，或者如果 LVEF 持续下降那么监测时间更长。曲妥珠单抗乳腺癌辅助治疗临床试验排除有心肌梗死（MI）史、需药物治疗的心绞痛、CHF（NYHAII–IV）或病史、其他心肌病、需药物治疗的心律失常、具有临床意义的心脏瓣膜疾病或病史、高血压控制不佳（标准药物控制好的高血压可接受曲妥珠单抗治疗）和心包积液影响血液动力学的患者。辅助治疗辅助治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并用药。EBC 患者中，与联合多西他赛和卡铂等非蒽环类药物治疗相比，含蒽环类药物化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者，有症状和无症状心脏事件发生率增加。曲妥珠单抗与紫杉烷类合并用药治疗中有症状和无症状心脏事件发生率比紫杉烷序贯曲妥珠单抗治疗更明显。无论采用何种方案，大部分有症状心脏不良事件均发生在治疗的前 18 个月内。4 项大型辅助治疗研究显示，心脏事件风险因素包括高龄（>50 岁）、LVEF 基线水平低和 LVEF 水平下降（25 kg/m2）高有关。新辅助治疗在新辅助治疗的 EBC 患者中，应慎用曲妥珠单抗与蒽环类抗生素合并治疗，并且仅用于初次接受化疗的患者。低剂量蒽环类抗生素治疗方案的最大蓄积剂量不超过 180 mg/m2（多柔比星）或 360 mg/m2（表柔比星）。如果接受新辅助治疗的患者接受低剂量蒽环类抗生素与曲妥珠单抗合并用药治疗，则术后不得再接受细胞毒性化疗。65 岁以上患者中新辅助治疗的临床经验有限。心功能监测给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或 MUGA（放射性心血管造影）扫描检查测定 LVEF 值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测：开始曲妥珠单抗治疗前测量 LVEF 基线值。曲妥珠单抗治疗期间每 3 个月进行一次 LVEF 测量，且在治疗结束时进行一次。曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每 6 个月进行一次 LVEF 测量。曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每 4 周进行一次 LVEF 测量[见用法用量]。在 NSABPB31 中，AC-TH 组 15％（158/1031）的患者在中位 8.7 年随访时间后，由于心功能不全或显著的 LVEF（左室射血分数）下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。在 BO16348 试验（为期一年的曲妥珠单抗治疗）中，在中位 12.6 个月随访时间后，有 2.6％（44/1678 例）的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在试验 BCIRG006 中，TCH 组共 2.9％（31/1056）的患者（化疗阶段 1.5％，单药治疗阶段 1.4％），AC-TH 组 5.7％（61/1068）的患者（化疗阶段 1.5％，单药治疗阶段 4.2％）因心脏毒性停用了曲妥珠单抗。在 64 位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1 位患者死于心肌病，一例患者猝死，无记录的病因，33 例患者在最后一次随访时正接受心脏药物治疗。在最后一次随访时，约 24％ 的存活患者恢复至正常左心室射血分数（定义为 ≥ 50％），且在继续接受医学治疗时无症状。充血性心力衰竭发生率列于表 7。未研究出现曲妥珠单抗所致左心室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的安全性。输注相关反应（IRR）使用曲妥珠单抗注射液时常见 IRR。IRR 临床上很难与超敏反应相区分。可采取预治疗减少 IRR 发生的风险。输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力（见[不良反应]）。使用曲妥珠单抗发生的严重的 IRR 包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹（见不良反应）。应监测患者是否有 IRR 的发生。中断静脉输注有助于控制此类症状，症状减轻后，可恢复输注给药。镇痛药或解热镇痛药如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗组胺药如苯海拉明可治疗以上症状。严重反应经吸氧、β-受体兴奋剂、皮质激素等支持疗法可成功治疗。在某些罕见病例中，这些反应可能与患者死亡相关。由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者，曲妥珠单抗输注应该中断，同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑永久停药。目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素，一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。*胚胎毒性 *孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务（见孕妇及哺乳期妇女用药）。肺部反应在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺部反应事件，这些事件偶尔会导致死亡，也可能是 IRR 的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。*化疗诱导的中性粒细胞减少症加重 *在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中 NCICTC3～4 级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显著提高（见[不良反应]）。*HER2 检测 *检测 HER2 蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有 HER2 过表达的患者被证明能从治疗中受益的。HER2 过度表达和 HER2 基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。一些已获批准的商业检测有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括 HercepTestTM、和 CONFIRM?anti-HER-2/neu(4B5)PrimaryAntibody（HER-2/NEU 抗体）（IHC 检测）；HER2FISHpharmDxTM、INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA 探针）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP 抗体试剂）和 INFORMChromosome17Probe（17 号染色体探针）以及 DDISHHER2Probe（DDISHHER2 探针）(FISH 检测)。使用者应查询这些检测试剂盒包装中的说明书，以了解每项检测的验证结果和操作方法。检验精确性（特别是 IHC 方法）的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系（FISH 方法）的限制，使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH 阴性结果不能排除 HER2 过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌（H0648 g）治疗中 IHC 和 FISH 检测与治疗结果的关系见表 12。乳腺癌辅助治疗（NCCTGN9831 和 HERA）中 IHC 和 FISH 检测与治疗结果的关系见表 9。评估胃癌中 HER2 过度表达和 HER2 基因扩增应使用被批准的检测方法，这一点对胃癌尤为重要，这是由于胃和乳腺的组织病理学差异，包括不完全膜染色和胃癌中 HER2 基因更多异质表达。BO18255 试验中阐述了基因扩增和蛋白质过度表达的相关性不如在乳腺癌中那样好。基于 HER2 基因扩增（BO18255 试验）和蛋白质过度表达（IHC）检测结果的胃癌治疗效果见表 16。乳腺癌 HER2 过表达或 HER2 基因扩增的检测曲妥珠单抗仅可以在使用准确和有效检测方法确定 HER2 过表达或 HER2 基因扩增的患者中使用。HER2 过表达采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评价法。HER2 基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法（FISH）或显色原位杂交法（CISH）。如果患者的 HER2 过表达强度分数达 3 （IHC）或 FISH 或 CISH 结果阳性，则符合曲妥珠单抗治疗要求。为保证结果的准确性和重现性，试验必须在专门实验室实施，以充分保证试验步骤的有效性。推荐的评价 IHC 染色类型的分数系统如下：一般情况下，如果每个肿瘤细胞 HER2 基因拷贝数与染色体 17 拷贝数的比率大于或等于 2，或者在无染色体 17 对比情况下，如果每个肿瘤细胞 HER2 基因拷贝数大于 4，则视为 FISH 阳性。一般情况下，如果大于 50％ 的肿瘤细胞中的每个细胞核 HER2 基因拷贝数超过 5 个，则视为 CISH 阳性。有关详细的检测方法和解释的操作指南，请参考 FISH 和 CISH 有效检测方法的说明书，也可以采用官方对 HER2 检测的建议。如果采用任何其它方法评估 HER2 蛋白或基因表达，则必须在能够提供最先进的有效检查方法的实验室中实施。此类方法必须具有足够的精密度和准确度，以检测出 HER2 过表达，并且必须能够区分中等阳性（2 ）与强阳性（3 ）HER2 过表达之间的差异。胃癌 HER2 过表达或 HER2 基因扩增的检测必须采用准确和有效的方法检测 HER2 过表达或 HER2 基因扩增，推荐 IHC 作为首选检测方式，如果还需要检测 HER2 基因扩增状况，则必须采用银增强原位杂交法（SISH）或 FISH 检测法。但是，如果需要进行肿瘤组织学和形态学的平行评价，则推荐采用 SISH 检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果，必须在配备专业工作人员的实验室实施 HER2 检测。有关检测方法和结果解释的详细说明，请见所采用的 HER2 检测方法试剂盒提供的产品信息说明书。在 BO18255 试验中，肿瘤检测结果呈 IHC3 或 FISH 阳性的患者被定为 HER2 阳性并入组试验。基于该临床试验结果，有效性局限于 HER2 蛋白过表达水平最高的患者，即 IHC 分数为 3 ，或 IHC 分数为 2 并且 FISH 结果呈阳性。在一项方法比较研究中（研究 D008548），SISH 和 FISH 检测法对胃癌患者的 HER2 基因扩增检测结果高度一致（>95％）。在采用 IHC 或 ISH 检测 HER2 的表达时，应采用相对应的肿瘤组织固定模式。推荐的评价 IHC 染色类型的分数系统如下：一般情况下，如果每个肿瘤细胞 HER2 基因拷贝数与染色体 17 拷贝数之间比率大于或等于 2，则视为 SISH 或 FISH 呈阳性。驾车和操作机器的能力曲妥珠单抗对驾车和操作机器的能力有轻度影响治疗过程中可能出现头晕和嗜睡(见不良反应)出现输注相关症状（见[注意事项]项下“输注相关反应”）的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。