甲磺酸仑伐替尼胶囊

国药准字HJ20200044

日本EisaiCo.,Ltd.

药理作用 仑伐替尼是一种酪氨酸激酶（RTK）受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外还可 抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因（FGF），受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα、KIT和RET。仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信号通路，体内可 降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。 毒理研究 遗传毒性 甲磺酸仑伐替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 仑伐替尼未进行生育力研究，但大鼠、猴、犬重复给药毒性研究显示，仑伐替尼对生育力有潜在影响，当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的0.02～0.09倍时，雄犬 可见睾丸生精上皮细胞数过少、附睾中可见脱落的生精上皮细胞。当仑伐替尼在猴与大 鼠体内的暴露量（AUC）分别为临床使用剂量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍 时，猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁。当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量（24mg）暴露量时，可见月经次数减少。 胚胎/胎仔发育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期经口给予低于人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性与致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日经口给予甲磺酸 仑伐替尼≧0.3mg/kg（按体表面积计算约为人推荐剂量的0.14倍），可见剂量相关性的胎 仔体重降低、骨化延迟，胎仔外观（颅顶部水肿及尾部畸形）、骨骼与内脏异常。甲磺 酸仑伐替尼1.0mg/kg/天（按体表面积计算约为人推荐剂量的0.5倍）可见着床后丢失率≧80％。妊娠兔于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.03mg/kg（按体表面积计算 约为人用剂量24mg的0.03倍），可见胎仔外观（短尾）、内脏（食管后锁骨下动脉）与 骨骼异常。甲磺酸仑伐替尼0.03mg/kg/天可引起着床后丢失率增加，包括1只胎仔死亡。 仑伐替尼0.5mg/kg/天（按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.5倍）可使兔流产，引起约1/3妊娠兔晚期流产。 仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠经口给予放射性标记的 仑伐替尼，乳汁中与仑伐替尼相关的放射性约为母体血浆中的放射性的2倍。 幼年动物毒性 出生后21天（约为人2岁）的幼年大鼠连续8周每日经口给予甲磺酸仑伐替尼，剂量≥2mg/kg（约为人推荐剂量AUC的1.2～5倍）可引起生长延迟（体重增长、摄食量、股骨 与胫骨的宽度与/或长度降低）、身体发育的二次延迟及生殖器官发育不成熟。经4周恢复期后，股骨与胫骨长度持续降低。虽然幼年大鼠的毒性出现于较早期的给药时间点（包括所有剂量下均可见牙齿损坏、10mg/kg/天剂量下因原发性十二指肠损伤导致死亡），但 幼年大鼠与成年大鼠具有相似的毒性特征。 致癌性 仑伐替尼未进行致癌性研究。

其他药品对仑伐替尼的影响 化疗药物 仑伐替尼、卡铂和紫杉醇合并用药对这3种药物中任何一种的药代动力学均无显著影响。 仑伐替尼对其他药品的影响 没有数据显示可以排除本品可能成为胃肠道 CYP3A4 或 P-gp 诱导剂的风险。这可能 导致以 CYP3A4/P-gp 为作用底物的口服药物的暴露量下降，因此如果同时服用以 CYP3A4/P-gp 为作用底物的药物时，应充分考虑到这一点，以确保疗效。因此，在接受 仑伐替尼的患者中，应谨慎使用已知具有较窄治疗指数的 CYP3A4 底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱（麦角胺、二氢 麦角胺））。 口服避孕药 目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避 孕药的女性应增加屏障避孕法（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

对本品任何成分过敏者。 哺乳期妇女（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）

推荐剂量 肝细胞癌对于体重＜60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊），每日一次；对 于体重≥60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊），每日一次。应持续治 疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。分化型甲状腺癌本品推荐日剂量为24 mg (2粒10 mg胶囊和1粒4 mg胶囊)，每日-一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。给药方法本品为口服使用。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可(参见[药代动力学] )。本品应整粒吞服，也可以将本品(不能将其打开或压碎)与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10 分钟，搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁(一汤匙)加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。如果患者遗漏一次用药且无法在12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。在对本品进行剂量调整(暂停、减量)之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应;应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险(参见[注意事项])。监测、剂量调整和停药可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不

不超过30C保存。

高血压 仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）。在接受仑伐替尼治疗之前，血压（BP）应得到良好控制。如果已知患者患高 血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。已有高血压控制不良 的严重并发症（包括主动脉夹层）的报告。早期检出高血压并予以有效管理对减少仑伐 替尼给药暂停和减量很重要。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治 疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的 临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。对于既往血压正常的患者应当在 观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按表7中的建议管理高血压。 蛋白尿 仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2 ，则可能需要暂停给药 或调整剂量或停药（参见[用法用量]）。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。 肾衰竭和肾功能不全 仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告（参见[不良反应]）。 确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量不足。应当积极治疗胃肠毒性， 以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药（参见[用 法用量]）。 心脏功能障碍 仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭（