泽布替尼胶囊

国药准字H20200005

百济神州生物科技有限公司

药理作用泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂，通过共价结合BTK蛋白481位点半胱氨酸从而抑制其223位点酪氨酸磷酸化，进而抑制BTK活性。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在B细胞增殖、凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。体内试验显示，泽布替尼呈剂量依赖性地抑制Rec-1套细胞淋巴瘤细胞、TMD-8弥漫大B淋巴瘤细胞的生长。毒理研究一般毒性：大鼠1个月重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、皮肤、脾脏、前列腺、子宫和大肠，最大耐受剂量（MTD）为500 mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的46.4倍[雌]和25.8倍[雄]）；大鼠13周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏，MTD为300mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的35.3倍[雌]和12.5倍[雄]）；大鼠26周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏、骨骼肌，MTD为300mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的31.9倍[雌]和19倍[雄]）。犬1个月重复给药毒性试验中，可见脾脏淋巴细胞减少，MTD为100 mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的13.7倍）；犬13周重复给药毒性试验中，可见脾脏、肠系膜淋巴结、下颌淋巴结的淋巴细胞减少，MTD为100mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的12倍）；犬39周重复给药毒性试验中，可见粪便异常、眼结膜充血、胃肠道相关淋巴组织的淋巴细胞减少或噬红细胞增多，MTD为100mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的14.3倍）。遗传毒性: 泽布替尼Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性: SD大鼠经口给予泽布替尼30、100、300mg/kg/d，对大鼠的生育力与早期胚胎发育未见明显影响，未见不良反应剂量（NOAEL）为300mg/kg/d（以体表面积计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的9倍）。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予泽布替尼30、75、150 mg/kg/d（以AUC计，分别约为人推荐剂量160mg/次[BID]的4、12.6、16.4倍），分别出现1例三腔心脏（0.3％）、1例两腔心脏（0.3％）和5例三腔心脏（1.5％）；妊娠兔于器官形成期经口给予泽布替尼 30、75、150 mg/kg/d，未见致畸作用，对母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为150mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的25.3倍）。围产期毒性试验中，妊娠大鼠于围产期经口给予泽布替尼30、75、150 mg/kg/d（以体表面积计，分别约为人推荐剂量160mg/次[BID]的0.9、2.4、4.8倍），F1代出现与药物相关的眼异常改变：散瞳后瞳孔未完全散开，多伴有中等大及以上核性白内障、眼内结构无法检查或眼底不清楚、小的多点状角膜浑浊，提示眼内有炎症反应，并影响眼内多个组织；F1代少数动物可见发生率较低（单眼发病）的虹膜粘连、瞳孔残膜、前房积血、角膜新生血管、眼睛变大或变小、晶体脱位、视网膜出血、虹膜充血、角膜色素沉积，不能排除与药物不相关；≥75 mg/kg/d组的F0代出现与药物相关的短暂的、轻度的流涎、嘴唇肿胀及红/棕色鼻周围异物。致癌性:尚未开展泽布替尼致癌性研究。

CYP3A抑制剂对泽布替尼的作用中效或强效CYP3A抑制剂临床影响泽布替尼与中效或强效CYP3A抑制剂联合给药会增加泽布替尼的暴露量（参见[药代动力学]）。泽布替尼暴露量增加可能导致药物相关毒性增加。预防或管理当泽布替尼与中效或强效CYP3A抑制剂联合给药时，应降低泽布替尼的剂量（参见[用法用量]）。CYP3A诱导剂对泽布替尼的作用中效或强效CYP3A诱导剂临床影响泽布替尼与中效或强效CYP3A诱导剂联合给药会降低泽布替尼的暴露量（参见[药代动力学]）。暴露量降低可能会降低泽布替尼的疗效。预防或管理泽布替尼应避免与中效或强效CYP3A诱导剂联合给药。考虑给予CYP3A诱导作用较弱的替代药物（参见[用法用量]）。

本品禁用于已经对泽布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

本品须在有血液系统肿瘤治疗经验医生的指导下用药。应口服给药，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊，可在饭前或饭后服用。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品，患者应口服给药，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊，可在饭前或饭后服用。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品，患者应在相邻服药间隔至少8小时基础上尽快服用，并在后续恢复正常用药计划。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。推荐剂量为每次160mg（2粒80mg胶囊），口服，每日两次，直到发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整见表1 (参见[药物相互作用]和[药代动力学] )。停止使用CYP3A抑制剂后，恢复本品剂量调整前用量(参见[用法用量]推荐剂量及肝功能损伤患者剂量调整部分和[药物相互作用] )。出现不良反应时的剂量调整轻度至中度肝损伤患者不建议进行剂量调整。重度肝损伤患者推荐剂量是每次80mg (1粒80mg胶囊)，口服，每日两次(参见[注意事项]特殊人群部分和[药代动力学] )。肾功能损伤肾功能损伤患者不建该进行剂量调整。维度肾功能损伤(肌酐清除率

密封，30℃以下保存。

出血在接受本品治疗的患者中，曾发生严重出血和致命性出血事件。2.2％的患者出现了3级或更高级别的出血事件，其中分别有0.3％患者发生血尿和胃肠出血。46.5％的患者发生了不同级别的出血事件，以瘀点/紫癜/青肿和血尿常见（＞10％）。分别有0.1％、3.4％和1.0％患者因出血而降低本品剂量、暂停和终止治疗。出血事件的发生机制尚不清楚。本品可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗患者的出血风险，应监测患者的出血迹象。需接受手术的患者，应根据手术类型和出血的风险，进行风险获益评估，考虑在术前和术后暂停本品3-7天。如发生与治疗有关的3级或3级以上的出血或任何级别的颅内出血时，应永久终止本品治疗。血细胞减少症在接受本品治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，血细胞减少十分常见，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，并常见有3级或4级血细胞减少症的报告（见[不良反应]）。常见（≥1％）患者因中性粒细胞减少症（5.8％）、血小板减少症（1.9％）和贫血（1.0％）中断治疗；偶见（＜1％）患者因血细胞减少降低本品剂量或终止治疗。在治疗期间建议密切监测全血细胞计数，如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治疗；必要时暂停用药，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药（详见[用法用量]）。感染在接受本品治疗的血液系统恶性肿瘤患者中有致死性严重感染（包括细菌、病毒或真菌）和机会性感染的报告。21.5％的患者发生了3级或以上级别的感染事件，其中最常见的是感染性肺炎。感染高危患者需考虑对单纯疱疹病毒、耶氏肺孢子虫肺炎和其他感染进行预防性治疗。监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征，并给予相应治疗。乙肝病毒再激活在本品的临床试验中有乙型肝炎病毒再激活（1.0％）报告。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者已除外。本品对于乙型肝炎病毒再激活的影响尚不清楚。应在使用本品前明确乙型肝炎病毒状态。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在开始本品治疗前咨询肝炎专科医师，并依据当地诊疗常规监测管理，以防止乙型肝炎复发。在临床试验中乙型肝炎核心抗体阳性患者须接受预防性抗乙型肝炎病毒治疗。第二原发恶性肿瘤同类产品有发生第二原发恶性肿瘤的报道。有7.9％接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者发生了第二原发恶性肿瘤，其中常见的是皮肤癌（基底细胞癌[3.6％]和皮肤鳞状细胞癌[1.9％]）。建议患者做好防晒措施。心律失常同类产品的临床试验和上市后观察中均报道过房颤、房扑及室性心动过速。在接受本品治疗的患者中，有1.8％的患者发生房颤或房扑事件，0.4％的患者发生室性期前收缩和室性心律失常。0.6％的患者发生了3级或以上级别心律失常事件。存在心脏风险因素、患有高血压和急性感染的患者发生心律失常的风险可能会增加。在接受本品治疗期间，应定期监测患者是否发生心律失常，出现心律不齐症状（如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难）的患者应进行临床评价，根据指征接受心电图（ECG）检查。出现房颤时应及时调整治疗（见[用法用量]），对于出现有症状和/或不能完全控制的心房颤动患者，在心房颤动得到充分控制后，根据医生的评估，本品可按起始剂量或减半剂量（如以每次160mg，每日两次起始，则降为每次80mg，每日两次；如以每次80mg，每日两次起始，则降为每次80mg，每日一次）重新开始给药。肿瘤溶解综合征使用本品治疗时，尤其是在接受治疗的CLL患者中，已有肿瘤溶解综合征个案报告。应评估基线风险（如高肿瘤负荷）并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。特殊人群肝功能损伤本品在重度肝损伤患者中的安全性尚未建立。重度肝损伤患者建议调整本品剂量（见[用法用量]）。轻度至中度肝损伤患者不建议改变剂量。肝损伤患者接受本品治疗时应监测不良反应（参见[药代动力学]）。肾功能损伤本品经肾消除量极少。临床试验中入组了轻度和中度肾损伤患者，尚未在严重肾损伤患者或需要透析的肾损伤患者中评估本品的药代动力学特征。对于伴轻至中度肾功能损伤（肌酐清除率≥30mL/min，根据Cockcroft-Gault公式进行估算）的患者，不建议进行剂量调整。重度肾功能损伤（肌酐清除率＜30mL/min）或透析患者使用本品需监测相关不良反应。育龄女性和男性妊娠检测在本品治疗开始前，需对有生育能力的女性进行妊娠状态检查。避孕本品可能产生胚胎-胎儿毒性（见[药理毒理]）。建议有生育能力的女性在本品治疗期间及治疗结束后1周内采取高效避孕措施。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。建议男性在本品治疗期间以及治疗结束后1周内采取高效避孕措施。对驾驶及操作机械能力的影响尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机器能力的影响。其他远离儿童放置。