注射用贝林妥欧单抗

国药准字SJ20200026

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

药理作用贝林妥欧单抗是一种双特异性CD19导向的CD3 T细胞衔接分子，与B系细胞表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3结合。通过将T细胞受体（TCR）复合体中的CD3与良性和恶性B细胞中的CD19连接激活内源性T细胞。贝林妥欧单抗介导T细胞与肿瘤细胞间突触的形成、上调细胞粘附分子、产生细胞水解蛋白、释放炎性细胞因子和T细胞增殖，定向裂解CD19 细胞。毒理作用遗传毒性和致癌性贝林妥欧单抗未进行遗传毒性和致癌性研究。生殖毒性贝林妥欧单抗尚未开展研究评估对生育力的影响。小鼠替代分子13周重复给药毒性研究中，未见对雄性和雌性生殖器官的不良影响。小鼠替代分子胚胎-胎仔发育毒性研究中，孕鼠在器官形成期静脉给予小鼠替代分子，替代分子可以穿过胎盘屏障，没有引起胚胎-胎仔毒性或致畸性。妊娠小鼠中观察到预期的B细胞和T细胞耗竭，未评估对胎仔血液学的影响。

未开展正式对贝林妥欧单抗的药物相互作用研究。贝林妥欧单抗开始治疗时导致的细胞因子短暂释放可能会抑制CYP450酶。在合并使用CYP450底物（尤其是具有狭窄治疗指数的CYP450底物）的患者中，第1周期前9日和第2周期前2日发生药物–药物相互作用的风险最高。应当监测这些患者中的毒性（例如华法林）或药物浓度（例如环孢霉素）。如有需要，应调整合并用药的剂量 。

? 1个疗程包括最多2个周期的诱导治疗、3个周期的巩固治疗及最多4个周期的维持治疗。? 1个诱导或巩固治疗周期由28天的连续静脉输注期，以及随后14天的无治疗间歇期组成（共42天）。? 1个维持治疗周期由28天的连续静脉输注期，以及随后56天的无治疗间歇期组成（共84天）。? 有关基于患者体重的推荐剂量和方案的信息，请参见表1。体重≥45 kg的患者接受固定剂量给药。对于体重＜45 kg的患者，使用患者的体表面积(BSA)计算剂量。 表1. 本品治疗复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病时的推荐剂量和用药方案周期 患者体重≥45 kg（固定剂量） 患者体重＜45 kg（基于BSA的剂量）诱导周期1 第1-7日 9 μg/日 5 μg/m2/日（不超过9 μg/日）第8-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日（不超过28 μg/日）第29-42日 停药14天 停药14天诱导周期2 第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日（不超过28 μg/日）第29-42日 停药14天 停药14天巩固周期3-5 第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日（不超过28 μg/日）第29-42日 停药14天 停药14天持续治疗周期6-9 第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日（不超过28 μg/日）第29-84日 停药56天 停药56天? 建议至少第1周期的前9日以及第2周期的前2日住院治疗。所有后

使用前，将含有本品冻干粉的西林瓶和静脉输注溶液稳定剂的西林瓶置于原包装中，2C至8C避光储存。请勿冷冻。配制好的含本品溶液的静脉输液袋应在2C至8C条件下储存和运输。应置于经验证的包装内装运，保持温度在2C至8C。请勿冷冻。

(1)细胞因子释放综合征在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已有危及生命或导致死亡的细胞因子释放综合征 (CRS) 报告。CRS发生中位时间为输注开始后2天，CRS消退中位时间为5天（在消退的病例中）。CRS的表现包括发热、头痛、恶心、乏力、低血压、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高、总胆红素升高以及弥散性血管内凝血 (DIC)。接受贝林妥欧单抗治疗后的CRS的表现与输液反应、毛细血管渗漏综合征 (CLS) 和噬血细胞性组织细胞增生症/巨噬细胞激活综合征 (MAS) 的表现重叠。使用所有这些术语来定义贝林妥欧单抗临床试验中的CRS，15％的复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者和7％的MRD阳性的急性淋巴细胞白血病患者报告了CRS。监测患者是否出现这些事件的体征或症状。建议接受本品治疗的门诊患者如果发生与CRS有关的体征和症状，应联系其医护人员。如果发生严重CRS，暂停本品治疗直至CRS消退。如果发生危及生命的CRS，永久终止本品治疗。针对发生严重或危及生命的CRS，给予皮质类固醇治疗 [参见用法用量]。(2) 神经系统毒性在临床试验中接受贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者中，神经系统毒性发生于大约65％的患者。在发生神经系统事件的患者中，发生首项事件的中位时间为贝林妥欧单抗治疗的前2周内，大多数神经系统事件消退。神经系统毒性的最常见 (≥10％) 表现为头痛和震颤；神经系统毒性的特征因年龄组而异 [参见儿童用药及老年患者用药]。开始贝林妥欧单抗给药后，大约13％的患者发生≥3级（严重、危及生命或导致死亡）的神经系统毒性，包括脑病、抽搐、言语障碍、意识障碍、意识模糊、定向障碍、协调障碍和平衡障碍。神经系统毒性的表现包括颅神经疾病。暂停贝林妥欧单抗给药后，大多数神经系统不良事件消退，但部分不良事件最终导致终止治疗。在患有活动中枢神经系统 (CNS) 急性淋巴细胞白血病或存在神经系统事件病史的患者中使用贝林妥欧单抗的经验有限。曾患或现患临床相关CNS疾病的患者被从临床研究中排除。应监测接受本品治疗的患者是否出现神经系统毒性的体征或症状。建议接受本品治疗的门诊患者如果发生神经系统毒性的体征或症状，应联系其医护人员。根据建议暂停或终止本品治疗 [参见用法用量]。 (3) 感染临床研究中大约25％接受贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者发生严重感染，例如脓毒症、感染性肺炎、菌血症、机会性感染和导管部位感染，其中部分危及生命或导致死亡。在合适的情况下，可以使用预防性抗生素并在本品治疗期间进行适当的监测。应监测患者是否出现感染的症状和体征，并适当治疗。(4) 肿瘤溶解综合征在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到危及生命或导致死亡的肿瘤溶解综合征 （TLS）。本品治疗期间应当采取适当的预防措施，包括治疗前非毒性的细胞减少治疗和治疗时补液，以防止TLS发生。应当监测患者的TLS症状与体征。如有需要可暂停或停止使用本品以应对此类不良事件 [参见用法用量]。(5) 中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，包括危及生命的病例。本品输注期间应监测相应的实验室参数（包括但不限于白细胞计数和中性粒细胞绝对计数）。如果出现长期中性粒细胞减少症，应暂停使用本品。 (6) 对驾驶和使用机械能力的影响由于本品可能会引起包括惊厥在内的神经系统不良事件，接受本品治疗的患者有可能会发生意识丧失 [参见注意事项]。建议患者在本品给药期间避免驾驶和从事危险职业或活动，例如操作重型或具有潜在危险的机械。(7) 肝酶升高贝林妥欧单抗治疗期间已观察到肝酶短暂升高的事件。在临床研究中接受贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者中，肝酶升高发生的中位时间为3天。这些肝酶短暂升高事件大多数在发生CRS的情况下观察到。对于在CRS以外情况下观察到的事件，至肝酶升高事件的发生的中位时间为19日。在未发生CRS的患者中，大约7％发生≥3级肝酶升高事件，并导致＜1％患者终止治疗。在本品治疗开始前和治疗过程中应监测丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 和总胆红素。如果转氨酶升高至正常上限的5倍以上或总胆红素升高至正常上限的3倍以上，应暂停本品治疗。(8) 胰腺炎在临床研究中和上市后环境中接受贝林妥欧单抗联合地塞米松治疗的患者中已有致死性胰腺炎的情况报告 [参见不良反应]。应对发生胰腺炎体征和症状的患者进行评价。针对胰腺炎的管理可能需要暂时中断或终止本品和地塞米松治疗 [参见用法用量]。(9) 白质脑病在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到提示白质脑病的头颅磁共振成像 (MRI) 改变，尤其是对于曾接受头颅放疗和抗白血病化疗（包括全身性高剂量甲氨蝶呤或鞘内注射阿糖胞苷）的患者。这些影像学改变的临床意义尚不明确。 (10) 配制和给药错误贝林妥欧单抗治疗中已有配制和给药错误事件发生。应当严格遵守药物配制（包括混合）和给药说明，以尽量避免用药错误（包括剂量不足和药物过量）[参见用法用量]。(11) 免疫接种尚未对贝林妥欧单抗治疗期间或之后活病毒疫苗接种的安全性进行研究。不建议在本品治疗开始前至少2周、治疗期间以及最后1个本品周期治疗后免疫功能恢复之前接种活病毒疫苗。