吡美莫司乳膏

国药准字HJ20170004

MEDAManufacturing

吡美莫司是亲脂性抗炎性的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，可选择性地抑制前T 细胞及巨噬细胞产生和释放前炎症细胞因子及介质。吡美莫司与 macrophilin-12 有高亲和性，可抑制钙调神经磷酸酶。因此，吡美莫司抑制 T 细胞的增殖，阻碍辅助 T 细胞 1（TH1）和辅助 T 细胞 2（TH2）的转录，从而抑制炎性细胞因子的释放，例如白细胞介素-2、干扰素-γ、白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-?和粒细胞-巨噬细胞集落因子。由特应性皮炎患者皮肤分离出辅助性 T 细胞的体外试验表明，吡美莫司和他克莫司同样可以有效抑制记忆性抗原反应。吡美莫司也可抑制由 IgE 激活的肥大细胞释放细胞因子和炎症介质。吡美莫司对角质细胞、成纤维细胞或内皮细胞的生长无影响。与糖皮质激素不同，吡美莫司不影响朗格罕氏细胞和人树突状单核细胞的分化、成熟、功能和增殖能力，因而其具有细胞选择性作用。包括吡美莫司乳膏和他克莫司软膏的不同局部用药制剂的研究结果表明，吡美莫司乳膏具有和其他软膏相似的透皮穿透性。但体外的研究结果提示，吡美莫司乳膏的皮肤穿透性低于糖皮质激素和他克莫司，因此与糖皮质激素和他克莫司相比，吡美莫司进入系统循环的药量更低。在皮肤炎症的动物模型局部或系统性用药后，吡美莫司表现出强抗炎活性。在过敏性接触性皮炎的猪模型中，外用吡美莫司与强效糖皮质激素丙酸氯氟美松和氟替卡松作用相当。接触性皮炎的鼠类模型中，局部使用吡美莫司也可以抑制由刺激引起的炎症反应。而且在可模拟出急性特应性皮炎的低血镁无毛大鼠动物模型进行的试验表明，局部应用和口服吡美莫司均可有效减少皮肤炎症、瘙痒和并使组织病理学改变恢复正常。特应性皮炎的大鼠中，口服吡美莫司后抑制皮肤炎症的作用比环孢菌素 A 强 4 倍，比他克莫司强 2 倍以上。审批编号 PP-ELI-23-051207，有效期至 2025 年 05 月 01 日，过期视同作废审批编号 PP-ELI-23-051207，有效期至 2025 年 05 月 01 日，过期视同作废与丙酸氯氟美松不同，局部使用吡美莫司不引起猪的皮肤萎缩，而且没有漂白猪的皮肤和改变皮肤结构。吡美莫司对鼠的郎格罕氏细胞也无影响。相反，局部使用包括氢化可的松在内的糖皮质激素，会导致郎格罕氏细胞减少 96~100%。应用 0.1%倍他米松和 1%吡美莫司的特应性皮炎患者的皮肤活检的最新报告证实，虽然两种药物能明显降低 T 细胞水平，但是使用 0.1%的倍他米松 3 周后，可导致郎格罕氏细胞缺失，而使用 1%的吡美莫司乳膏则不会出现此状况。因此局部使用吡美莫司不会影响郎格罕氏/树突状细胞分化前 T 细胞成为效应性 T 细胞的功能，此功能对免疫系统的发育和特异性免疫活性的维持起到重要作用。与在皮肤炎症模型上的效果相反，在系统免疫抑制模型和剂量比较的试验中，吡美莫司对系统免疫抑制的能力低于他克莫司和环孢菌素 A。大鼠皮下注射吡美莫司和和他克莫司后，吡美莫司抑制抗体生成的强度比他克莫司低 48 倍。皮下注射环孢菌素 A 和他克莫司都可抑制移植物抗宿主反应，其作用强度分别为吡美莫司的 8 倍和 66 倍。与环孢菌素 A 和他克莫司的作用相反，特应性皮炎的大鼠口服吡美莫司后，既不影响初级免疫反应，也不减少淋巴结的重量和细胞构成。试验结果表明，局部使用吡美莫司对于皮肤具有很高的、选择性的抗炎活性，且透皮吸收很少。与糖皮质激素不同，它选择性作用于 T 细胞和肥大细胞，而不影响郎格罕氏/树突状细胞，不会导致皮肤萎缩，且更少的透皮吸收。与他克莫司不同，它透皮吸收极少，且对于系统免疫反应的影响很小。在动物的安全药理学研究中，单次口服吡美莫司不影响基本的心肺功能。对中枢神经系统和内分泌参数（如：生长激素、催乳素、促黄体激素、睾酮、肾皮质酮）也没有影响。由于吡美莫司是 T 细胞和肥大细胞产生和释放的致炎细胞因子和介质的选择性抑制剂，所以可以认为它对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA axis）无影响。

对吡美莫司乳膏和其它药物可能存在的相互作用尚无系统评价。吡美莫司全部通过细胞色素酶 P450 3A4 代谢。由于外用时吸收很少，不太可能发生吡美莫司乳膏与其他系统用药之间的相互作用（见【药代动力学】）。目前资料显示吡美莫司乳膏可与抗生素、抗组胺药和糖皮质激素（口服/鼻腔给药/吸入）合用。基于其极低的吸收程度，本品不太可能与疫苗发生潜在的全身相互作用。然而这种相互作用尚未进行研究。因此，对于患有全身疾病患者，建议在非治疗期间接种疫苗。在一项为期 5 年针对 3~12 个月患有轻度至中度特应性皮炎的婴儿患者的研究中，使用吡美莫司乳膏或糖皮质激素的患者表现出正常的免疫应答成熟并产生针对疫苗抗原的有效免疫应答。尚未研究在接种疫苗部位出现局部反应期间涂用吡美莫司，故不推荐使用。目前尚无吡美莫司乳膏与特应性皮炎的免疫抑制疗法（如 UVB、UVA、PUVA、硫唑嘌呤和环孢菌素 A）联合应用方面的经验。吡美莫司乳膏在动物试验中未发现光致癌性（见【药理毒理】）。但应用于人体的情况尚不清楚，因此在应用吡美莫司乳膏治疗期间，应避免皮肤过度光暴露，包括日光、PUVA、UVA 或 UVB 治疗。使用吡美莫司乳膏的患者摄入酒精不久后，罕见有发生发红、皮疹、烧灼感、瘙痒或肿胀（见【不良反应】）。

已知对吡美莫司、其他大环内酰胺类或者本品中其它任何赋形剂过敏者。

吡美莫司乳膏应由对特应性皮炎局部用药治疗有临床经验的医师开具处方。本品可在短期内用于治疗特应性皮炎症状和体征，并可长期间歇使用预防病情加重。临床试验观察结果支持吡美莫司乳膏用于长期间歇治疗，时间可达 12 个月。本品治疗应该从早期出现特应性皮炎的体征和症状开始。本品应仅用于特应性皮炎受累部位。本品应在疾病发作期尽可能的短期使用。体征和症状消失后，患者或护理者应停用本品。本品治疗应具有间歇性、短期性且不可持续。如果用药 6 周后病情仍然没有缓解，或疾病有所加重，应停用吡美莫司乳膏，并考虑采用其它治疗方法。

25℃以下保存，请勿冷冻。避免儿童误取。

本品不建议用于先天性或获得性免疫缺陷患者或因治疗导致免疫抑制的患者。吡美莫司乳膏对皮肤局部免疫受损患者和皮肤恶性肿瘤患者的长期作用尚不明确，因此本品不能用于可能存在恶性肿瘤或癌前病变的皮肤部位。应避免在任何年龄组持续长期外用钙调神经磷酸酶抑制剂（包括 1%吡美莫司乳膏），且应用仅限于特应性皮炎受累区域。吡美莫司乳膏不能用于急性皮肤病毒感染部位（单纯疱疹、水痘）。吡美莫司乳膏对于临床治疗中感染的特应性皮炎治疗的疗效和安全性尚未得到评价，因此在用吡美莫司乳膏进行治疗前，应清除治疗部位的感染灶。特应性皮炎的患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿疹（Kaposi 水痘样疹），吡美莫司乳膏治疗可能导致皮肤单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹 (表现为水疱和糜烂快速播散) 发生的风险增加。当出现皮肤单纯疱疹病毒感染时，应暂时中止在感染部位使用吡美莫司乳膏，待病毒感染清除后方可重新使用。重度特应性皮炎患者使用本品治疗期间，皮肤细菌感染（脓疱病）风险可能增加。用吡美莫司乳膏治疗时在用药局部会发生轻度和一过性反应，如发热和/或烧灼感。如果用药局部反应严重，则应重新评价治疗的风险/获益比。应避免药物接触眼睛和粘膜。如果不慎用于这些部位，应彻底擦去乳膏，并/或用水冲洗。建议患者采取适当的防晒措施，例如尽量减少在阳光下的时间、使用防晒产品，以及用适当衣物遮盖皮肤（见【药物相互作用】）。本品含有活性成份吡美莫司，其为钙调磷酸酶抑制剂。在器官移植患者中，系统给药钙调磷酸酶抑制剂后，长期全身暴露于较强免疫抑制中与罹患淋巴瘤和皮肤恶性肿瘤的风险增加有关。使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂包括吡美莫司乳膏患者已经报道恶性肿瘤病例，包括皮肤和其他类型的淋巴瘤以及皮肤癌（见【不良反应】）。然而，使用本品治疗特应性皮炎的患者中未发现有显著的吡美莫司全身浓度。临床试验中，使用吡美莫司乳膏治疗的 1544 例患者，共报告了 14 例淋巴结病的病例（0.9%）。通常这些病例与感染有关，并且在应用抗生素治疗后能够痊愈。这 14 例病例，绝大多数有明确病因，或者确认能够痊愈。对使用吡美莫司乳膏出现淋巴结病的患者，应该明确出现淋巴结病的病因。如果没有明确的病因，或者出现急性传染性单核细胞增多症，应该停止使用本品。应留意出现淋巴结病的患者，以保证其能够痊愈。具有潜在较高全身系统暴露量风险的人群尚没有吡美莫司乳膏治疗内塞顿综合征（Netherton’s syndrome）的研究。鉴于有可能潜在增加吡美莫司的系统吸收，因此不推荐将吡美莫司乳膏用于治疗内塞顿综合征（Netherton’s syndrome）。由于尚没有有关吡美莫司乳膏治疗红皮病患者的安全性报告，对这些患者不推荐采用本药物进行治疗。尚无吡美莫司乳膏用于封包疗法的研究。不推荐采用封包疗法。重度炎症和/或皮肤损伤患者中，全身浓度可能更高。本品含有可能导致局部皮肤反应（例如接触性皮炎）的十六醇和十八醇，可能会导致过敏反应和轻微局部刺激的苯甲醇。本品同样含有可能导致皮肤刺激的丙二醇（E 1520）。对驾驶和操作机器的影响吡美莫司对驾驶和操作机器能力的影响尚不明确。使用指导吡美莫司乳膏可与润肤剂合用（见【用法用量】）。成人患者在受累皮肤局部涂一薄层吡美莫司乳膏，每日两次，轻柔地充分涂擦患处。每处受累皮肤都应上药，直至皮疹消退，方可停药。吡美莫司乳膏可用于全身皮肤的任何部位，包括头面部、颈部和皱褶部位，但不能用于粘膜。吡美莫司乳膏不宜用于封包疗法（见【注意事项】）。在长期应用吡美莫司乳膏治疗特应性皮炎时，应在症状和体征一出现时即外用吡美莫司乳膏，以预防病情加剧。吡美莫司乳膏应每日外用两次。应用吡美莫司乳膏后，可立即使用润肤剂。但是沐浴之后，可以在应用吡美莫司乳膏前使用润肤剂。由于吡美莫司乳膏吸收量很少，对每日用药量、用药面积或治疗持续时间没有限制。儿童患者婴儿（3~23 个月）、儿童（2~11 岁）和青春期患者（12~17 岁）的用药剂量和方法与成人相同。老年患者特应性皮炎很少发生于 65 岁及 65 岁以上的患者。在吡美莫司乳膏临床试验中，因该年龄组患者数量较少，目前尚不能确定疗效是否与年轻患者存在差异。